Estudo de mutações causadoras de cardiomiopatia hipertrófica em um grupo de pacientes no Espírito Santo, Brasil / Study of mutations causing hypertrophic cardiomyopathy in a group of patients from Espirito Santo, Brazil / Estudio de mutaciones causadoras de cardiomiopatía hipertrófica en un grupo de pacientes en Espírito Santo, Brasil

Fundamento: A cardiomiopatia hipertrófica (CH) é a doença cardíaca hereditária mais frequente, causada por mutações nos genes codificadores para proteínas do sarcômero. Embora mais de 430 mutações tenham sido identificadas em vários continentes e países, não há relato de que isso tenha sido estudado no Brasil. Objetivo: Conduzir um estudo genético para identificar mutações genéticas que causam a CH em um grupo de pacientes no estado do Espírito Santo, Brasil. Métodos: Usando a técnica SSCP, 12 exons dos três principais genes envolvidos com a CH foram estudados: exons 15, 20, 21, 22 e 23 do gene da cadeia pesada da β-miosina (MYH7), exons 7, 16, 18, 22 e 24 do gene da proteína C ligada à miosina (MYBPC3) e exons 8 e 9 do gene da troponina T (TNNT2). Resultados: 16 alterações foram encontradas, incluindo duas mutações, uma delas possivelmente patogênica no gene MYBPC3 gene (p. Glu441Lys) e a outra patogênica já descrita no gene TNNT2 (p.Arg92Trp); 8 variações de seqüência raras e 6 variações de seqüência com frequência alélica maior do que 1 por cento (polimorfismos). Conclusão: Com esses dados, é possível concluir que a genotipagem dos pacientes é factível em nosso meio. É possível que a variante p.Glu441Lys no exon 16 do gene MYBPC3 seja patogênica, resultando em um fenótipo mais leve do que o encontrado em associação com outras mutações. A variante p.Arg92Trp no exon 9 do gene TNNT2 não resulta em um fenótipo tão homogêneo como descrito anteriormente e pode levar à hipertrofia grave.

Background: Hypertrophic cardiomyopathy (HC) is the most frequent cardiac hereditary disease, caused by mutations in sarcomere protein coding genes. Although more than 430 mutations have been identified in several continents and countries, there have been no reports of mutations in Brazil. Objective: To carry out a genetic study to identify genetic mutations that cause HC in a group of patients in Espirito Santo, Brazil. Methods: Using the SSCP technique, 12 exons from the three main genes involved in HC were studied: exons 15, 20, 21, 22 and 23 of the β-myosin heavy chain gene (MYH7), exons 7, 16, 18, 22 and 24 of the myosin binding protein C gene (MYBPC3) and exons 8 and 9 of troponin T gene (TNNT2). Results: 16 alterations were found, including two mutations, one of them possibly pathogenic in the MYBPC3 gene (p. Glu441Lys) and another pathogenic one, previously described in the TNNT2 gene (p.Arg92Trp), 8 rare sequence variations and 6 sequence variations with allelic frequency higher than 1 percent (polymorphisms). Conclusion: These data allow the conclusion that the genotyping of patients is feasible in our country. It is possible that the isolated p.Glu441Lys variant identified in exon 16 of the MYBPC3 gene is pathogenic, promoting a milder phenotype than that found when in association with other mutations. The p.Arg92Trp variant in the exon 9 of TNNT2 gene does not promote such a homogeneous phenotype as previously described and it can lead to severe hypertrophy.

Fundamento: La cardiomiopatía hipertrófica (CH) es la enfermedad cardíaca hereditaria más frecuente, causada por mutaciones en los genes codificadores para proteínas del sarcómero. Aunque se hayan identificado más de 430 mutaciones en varios continentes y países, no hay relato de que esto se haya estudiado en Brasil. Objetivo: Conducir un estudio genético para identificar mutaciones genéticas que causan la CH en un grupo de pacientes en el estado de Espírito Santo, Brasil. Métodos: Usando la técnica SSCP, se estudiaron 12 exones de los tres principales genes involucrados con la CH: exones 15, 20, 21, 22 y 23 del gen de la cadena pesada de la β-miosina (MYH7), exones 7, 16, 18, 22 y 24 del gen de la proteína C unida a la miosina (MYBPC3) y exones 8 y 9 del gen de la troponina T (TNNT2). Resultados: Se encontraron 16 alteraciones, incluyendo dos mutaciones, una de ellas posiblemente patogénica en el gen MYBPC3 gen (p. Glu441Lys) y otra patogénica ya descrita en el gen TNNT2 (p. Arg92Trp); 8 variaciones de secuencia raras y 6 variaciones de secuencia con frecuencia alélica mayor que el 1 por ciento (polimorfismos). Conclusiones: Con estos datos, es posible concluir que el genotipaje de los pacientes es factible en nuestro medio. Es posible que la variante p.Glu441Lys en el exón 16 del gen MYBPC3 sea patogénica, resultando en un fenotipo más leve que el encontrado en asociación con otras mutaciones. La variante p.Arg92Trp en el exón 9 del gen TNNT2 no resulta en un fenotipo tan homogéneo como el descrito anteriormente y puede llevar a hipertrofia grave.

Valor prognóstico da fração de volume de colágeno na cardiomiopatia hipertrófica / Prognostic value of the collagen volume fraction in hypertrophic cardiomyopathy / Valor pronóstico de la fracción de volumen de colágeno en la cardiomiopatía hipertrófica

FUNDAMENTO: Na cardiomiopatia hipertrófica (CMH), a fibrose miocárdica intersticial é uma importante alteração histológica que tem sido associada com morte súbita e evolução para dilatação. OBJETIVO: Avaliar, prospectivamente, o valor prognóstico da fração de colágeno na CMH. MÉTODOS: Biópsia endomiocárdica do ventrículo direito foi realizada com sucesso em 21 pacientes sintomáticos com CMH. A fração de volume de colágeno (FVC) miocárdico foi determinada por histologia. A FVC também foi determinada em fragmentos de nove corações normais de indivíduos falecidos por causas não-cardíacas. Os pacientes foram divididos em grupos supra e infra-medianos em relação à FVC, sendo comparadas as características clínico-ecocardiográficas e as curvas de sobrevida. RESULTADOS: Entre os pacientes, a FVC variou de 1,86% a 29,9%, mediana 6,19%; nos corações normais, de 0,13% a 1,46%, mediana 0,36% (p<0,0001 entre CMH e controle). Não foram observadas correlações significativas entre FVC e medidas ecocardiográficas basais. Pacientes com FVC<6,19% e FVC>6,19% foram comparados e não foram observadas diferenças basais. Entretanto, após um período de seguimento médio de 110 meses, quatro mortes ocorreram (duas súbitas, duas por insuficiência cardíaca) no grupo com FVC maior, enquanto os pacientes do grupo com FVC menor estavam vivos ao final do período (p=0,02). CONCLUSÃO: Pela primeira vez, a fibrose miocárdica foi prospectivamente associada a um pior prognóstico em pacientes com CMH. Esforços devem ser direcionados para quantificação da fibrose miocárdica na CMH, assumindo que a associação com o prognóstico pode auxiliar na estratificação de risco para implante de desfibrilador e na prescrição de fármacos potencialmente reparadores miocárdicos.

BACKGROUND: In hypertrophic cardiomyopathy (HCM), interstitial myocardial fibrosis is an important histological modification that has been associated with sudden death and evolution toward myocardial dilation. OBJECTIVE:To prospectively evaluate the prognostic value of the collagen volume fraction in HCM. METHODS: An endomyocardial biopsy of the right ventricle was successfully performed in 21 symptomatic patients with HCM. The myocardial collagen volume fraction (CVF) was determined by histology. The CVF was also determined in fragments of nine normal hearts from subjects deceased from non-cardiac causes. The patients were divided into above-median CVF and below-median CVF groups, and their clinical and echocardiographic characteristics and survival curves were compared. RESULTS: Among the patients, the CVF ranged from 1.86% to 29.9%, median 6.19%; in normal hearts, from 0.13% to 1.46%, median 0.61%(p <0.0001 between HCM and control). There were no significant correlations between CVF and baseline echocardiographic measures. Patients with CVF < 6.19% and CVF> 6.19% were compared and no baseline differences were observed. However, after an average follow-up period of 110 months, four deaths occurred (two sudden, two due to heart failure) in the group with increased CVF, whereas the patients of the group with lower CVF were all alive at the end of the period (p = 0.02). CONCLUSION: For the first time, myocardial fibrosis was prospectively associated with a worse prognosis in patients with HCM. Efforts should be directed to the quantification of myocardial fibrosis in HCM, on the premise that its association with the prognosis can aid in the stratification of risk for defibrillator implantation, and in the prescription of drugs that potentially promote myocardial repair.

FUNDAMENTO: En la cardiomiopatía hipertrófica (CMH), la fibrosis miocárdica intersticial es una importante alteración histológica, que ha sido asociada con muerte súbita y evolución hacia dilatación. OBJETIVO:Evaluar, prospectivamente, el valor pronóstico de la fracción de colágeno en la CMH. MÉTODOS:Se realizó, con éxito, biopsia endomiocárdica del ventrículo derecho en 21 pacientes sintomáticos con CMH. La fracción de volumen de colágeno (FVC) miocárdico se determinó por medio de histología. Se determinó la FVC también en fragmentos de nueve corazones normales de individuos fallecidos por causas no cardiacas. Respecto a la FVC, se dividieron a los pacientes en grupos supra e inframedianos (FVC elevada y FVC baja, respectivamente), y se compararon las características clínicas y ecocardiográficas y las curvas de sobrevida. RESULTADOS: Entre los pacientes, la FVC tuvo variación del 1,86% al 29,9%, con mediana en el 6,19%. Ya en los corazones normales, del 0,13% al 1,46%, mediana en el 0,36% (p<0,0001 entre CMH y control). No se verificaron correlaciones significativas entre FVC y medidas ecocardiográficas basales. Se compararon a pacientes con FVC<6,19 por ciento y FVC>6,19%, sin que se observara diferencias basales. Sin embargo, tras un período de seguimiento promedio de 110 meses, cuatro muertes ocurrieron (dos súbitas, y otras dos por insuficiencia cardiaca) en el grupo con FVC mayor, mientras que los pacientes del grupo con FVC menor estaban vivos al final del período (p=0,02). CONCLUSIÓN: Por primera vez, se asoció prospectivamente la fibrosis miocárdica a un peor diagnóstico en pacientes con CMH. Se deben encaminar esfuerzos hacia la cuantificación de la fibrosis en la CMH, al aceptar que la asociación con el pronóstico puede auxiliar tanto en la estratificación de riesgo para implante de desfibrilador, como en la prescripción de fármacos potencialmente reparadores...

Cardiomiopatia hipertrófica: atualização / Hypertrophic cardiomyopathy: a review

São relatados conhecimentos recentes sobre a cardiomiopatia hipertrófica nas áreas de etiologia genética, métodos diagnósticos como ecocardiografia, ressonância magnética cardíaca e tomografia computadorizada com múltiplas colunas de detetores, assim como as relacionadas ao tratamento clínico com novas drogas e prevenção da morte súbita com o desfibrilador implantável. Em 2008, a cardiomiopatia hipertrófica completou 50 anos de sua descrição por Donald Teare, patologista londrinio e, apesar do tempo decorrido, em que houve grande avanço no conhecimento, ainda há muito por conhecer.

Aspectos especiais do tratamento da insuficiência cardíaca em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica / Special features of heart failure management in patients with hypertrophic cardiomyopathy

O sintoma mais freqüentemente relatado por pacientes portadores de cardiomiopatia hipertrófica é a dispnéia de esforço, que pode chegar até a classe funcional IV da New York Heart Association, mesmo com fração de ejeção normal, o que torna a doença um modelo de insuficiência cardíaca diastólica. A hipertrofia dificulta o relaxamento, a fibrose intersticial aumenta a rigidez miocárdica e o desarranjo dos miócitos atua nas duas propriedades. A presença de gradiente obstrutivo significativo na via de saída do ventrículo esquerdo (> 30 mmHg em repouso) pode exacerbar a dispnéia e outros sintomas. Evidências recentes apontam para pior prognóstico a longo prazo na forma obstrutiva, em termos de progressão para insuficiência cardíaca e morte. As medidas terapêuticas farmacológicas atuais continuam sendo baseadas em drogas com inotropismo negativo, principalmente betabloqueadores, disopiramida e verapamil. Casos avançados, incluindo aqueles com disfunção sistólica e fibrilação atrial, podem necessitar de digitálicos, diuréticos, vasodilatadores e anticoagulantes. Entre os procedimentos invasivos para alívio da hipertrofia, o implante de marcapasso bicameral DDD e a miectomia cirúrgica transaórtica são preconizados há mais de uma década. Mais recentemente, a ablação do septo hipertrofiado por alcoolização percutânea da artéria septal veio aumentar o arsenal terapêutico, consolidando-se como boa opção. Estudos consistentes apontam para a necessidade de intervenção farmacológica na fibrose miocárdica (intersticial e perivascular), que é deletéria em termos de insuficiência cardíaca e, possivelmente, morte súbita. As intervenções que parecem mais promissoras são aquelas que interferem no sistema renina-angiotensina-aldosterona (pró-fibrótico), principalmente com bloqueadores dos receptores da angiotensina e espironolactona.

Estudo comparativo entre as formas obstrutiva e não obstrutiva da cardiopatia hipertrófica através do doppler tecidual / Utility of myocardial strain in the study of coronary cardiopathy. Tissue doppler imaging comparative study between obstructive and non-obstructive forms of hypertrophic cardiomyopathy

Fundamentos: A importância da obstrução na via de saída do ventrículo esquerdo em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica ainda não está bem estabelecida, no que concerne à severidade da disfunção venricular. Objetivos: Determinar se o doppler tecidual pode diferenciar, em termos de disfunção ventricular esquerda, as formas obstrutiva e não obstrutiva da doença. População e métodos: Foram consecutivamente estudados 100 pacientes com hipertrofia > 15mm e ventrículo esquerdo não dilatado com fração de ejeção normal. Um gradiente máximo >30mmHg em repouso foi detectado em 39 pacientes (forma obstrutiva)e 61 não apresentaram gradientes significativos (forma não obstrutiva). Um grupo de 40 voluntários normais serviu como controle. O estudo consistiu de avaliação ecodopplercardiográfica incluíndo velocidades, razões e intervalos dos fluxos mitral e venoso pulmonar. Dopler tecidual: velocidades máximaslongitudinais sistólica (Sa), diastólica inicial (Ea( e na sistole atrial (Aa), obtidas nas bordas lateral e septal do anel mitral, assim como as razões Ea/Aa/ e E/Ea. Valores de p<0.05 foram considerados significativos. Resultados: Com o doppler tecidual demonstrou-se que, na forma obstrutiva, as velocidades Sa lateral (p<0.0001) e septal (p=0.007). Ea lateral (p<0.0001) e septal (p<0.0001),foram menores do que na forma não obstrutiva, assim como as razões Ea/Aa foram mais baixas (p=0.008) e E/Ea mais elevadas (p<0.0001) na forma obstrutiva. Conclusões: Os índices de fução diastólica e sistólica do ventrículo esquerdo foram significativamente mais alterados na forma obstrutiva do que na forma não obstrutiva, achados compatíveis com uma função miocárdica mais comprometida, cujas implicações a longo prazo devem ser estabelecidas por estudos adicionais.

Cardiomiopatia hipertrófica: tratamento invasivo e não-invasivo / Invasive and non-invasive management of hypertrophic cardiomyopathy

O tratamento não-invasivo está dirigido aos pacientes sintomáticos, após estratificação para o risco de morte súbita. São utilizados, como primeira opção, betabloqueadores ou verapamil, assim como disopiramida. Com essas medicações, consegue-se a melhoria dos sintomas em aproximadamente 95 por cento dos pacientes. A amiodarona deverá ser utilizada na presença de arritmias ventriculares complexas ou para tratamento e prevenção da fibrilação atrial. Em caso de fibrilação atrial crônica, haverá necessidade de se utilizar a warfarina; na presença de obstrução ou insuficiência mitral, profilaxia para endocardite infecciosa. Um pequeno e importante subgrupo de pacientes é refratário ao tratamento não-invasivo. Naqueles que apresentam gradiente > 50 mmHg (formas obstrutivas), está indicada a cardiomiectomia transvalvular aórtica, que vem sendo realizada desde 1960 com bons resultados e mortalidade cirúrgica inferior a 5 por cento, ou a oclusão do ramo septal da artéria coronária descendente anterior pelo álcool. Nos pacientes sem obstrução e em fase avançada da doença, com dilatação e disfunção sistólica, a única opção é o transplante cardíaco, com indicação restrita e pequena experiência na literatura.